БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И ЦЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ
Мембранное разделение биофармацевтических растворов
для нуклеотидов, веществ, полученных в результате ферментации, железо-декстрана и других ценных биохимических технологических потоков необходимо определить методы мембранного осветления, фракционирования, очистки, концентрации и инженерного масштабирования, исходя из целевой молекулы, профиля примесей и методов анализа качества
На данной странице осуществляется предварительная оценка технологической схемы с использованием мембран. Для определения типа мембраны, назначения потока, параметров качества продукта и технических возможностей проекта необходимы реальные образцы, методы анализа и непрерывные пилотные испытания. Данная страница не является подтверждением соответствия нормативным требованиям, гарантией стерильности или разрешением на выпуск продукции.
Необходимо утвердить компонент, который будет сохраняться, допустимые пределы потерь и соответствующий метод анализа.
Необходимо определить, какой поток будет принимать частицы, микробные клетки, макромолекулы, ионы и другие примеси.
Для установления материального баланса, параметров восстановления характеристик после мойки и данных для проектирования используются образцы и непрерывные пилотные испытания.
ОПРЕДЕЛИТЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКУЮ ЖИДКОСТЬ
Необходимо определить источник исходной воды или раствора на соответствующей технологической схеме перед тем, как устанавливать нагрузку на каждую мембрану.
У биофармацевтического исходного потока отсутствуют фиксированные условия подачи. Молекулярные характеристики, профиль примесей, методы анализа, а также последующие технологические ступени влияют на выбор материала мембраны, класс сепарации и направление назначения потока.
Исходная вода, раствор или суспензия, используемая для ферментации нуклеотидов и маломолекулярных веществ, либо потоки, получаемые в ходе их извлечения
Провести оценку микробных клеток и твердых частиц, остаточных макромолекул, солей и ионов, стабильности целевого компонента, а также требований к используемой ионообменной смоле, NF, процессу кристаллизации или этапу сушки.
Исходная вода, раствор, суспензия и другие макромолекулярные потоки
Оценить распределение молекул по целевому весу, наличие агрегатов и коллоидов, чувствительность к температуре, риски, связанные с силой сдвига и поляризацией концентрации, а также цели фракционирования и регулирования концентрации.
осветление
При необходимости осуществляется извлечение микробных клеток, частиц, взвешенных твердых веществ и коллоидов с целью обеспечения стабильного очищенного исходного потока для последующих этапов переработки.
Фракционирование макромолекул
Для определения зависимостей между заданным молекулой и макромолекулярными примесями с точки зрения их удержания и прохождения через мембрану используется соответствующий сегмент UF.
Очистка и контроль примесей
Для регулирования уровня конкретных примесей, ионов или распределения компонентов применяется NF, при условии подтверждения его пригодности в ходе испытаний.
Концентрирование и подготовка продукта на последующих технологических ступенях
Для сокращения объема потока и его интеграции с ионообменной смолой, процессами хроматографии, кристаллизации, сушки или другими операциями используются NF или RO по мере необходимости.
Границы технологической схемы:Мембраны могут выполнять одну или несколько функций производственной сепарации, однако они автоматически не охватывают предшествующие этапы ферментации или формулирования продукта, все операции по его очистке, стерильную обработку, технические характеристики готового изделия или соответствующие нормативные требования.
ОЦЕНКА РИСКОВ И ТРЕБОВАНИЙ К КАЧЕСТВУ
В технологическую схему должны поступать шесть источников исходной воды, раствора или суспензии перед началом извлечения и проведением оценки качества продукта.
Условия реализованных проектов не переносятся на новый исходный поток. Предварительная оценка совместно рассматривает цели продукта, примеси, физические свойства, методы контроля качества и условия очистки.
Целевая молекула и метод анализа
Молекулярная масса, концентрация, активность или характеристики качества, а также методы, позволяющие оценить состав каждого потока.
Характеристики примесей и биологическое происхождение источника загрязнения
Микробные клетки, частицы, белки, полисахариды, коллоиды, агрегаты, пигментные тела, соли и остатки продукта процесса.
молекулярный размер и класс разделения
Определите допустимый диапазон значений для MF, UF, NF или RO, а затем с помощью оценки утвердите соотношения между удержанием компонентов и прохождением через мембрану.
Диапазоны температуры и физико-химических свойств материалов
pH, температура, вязкость, осмотическое давление, содержание твердых включений, растворители или добавки, а также стабильность целевого компонента.
Критерии качества и микробиологические требования
Аналитические методы, цели и сферы ответственности в отношении биобурдена, эндотоксинов и других показателей качества требуют отдельного определения.
Материалы, CIP и требования к безопасности
Материалы, контактирующие с продуктом, средства очистки, условия работы CIP/SIP, процедуры смены партий, меры инконтаминации и требования к коммуникациям.
МОДУЛЬНАЯ СХЕМА РАЗДЕЛЕНИЯ
Организация процесса разделения с использованием модульных секций мембран вместо фиксированной технологической схемы производства
Приведённая ниже последовательность представляет собой схему инженерной оценки; это не означает, что для каждого проекта необходимо выполнение всех шести этапов. Испытания реального образца и материальный баланс позволяют определить материал мембраны, размер пор или MWCO, способ рециркуляции потока и характеристики последующих технологических ступеней.
- 01Предварительная обработка и контроль условий работы
Оценка, усреднение, регулировка температуры или иные виды предварительной обработки, определённые проектом, защищают целевой компонент и обеспечивают стабильность исходного потока для мембраны.
- 02Осветление с использованием трубчатых мембран MF / UF
При необходимости осуществляется разделение микробных клеток, твёрдых продуктов реакции, частиц и коллоидов, что позволяет установить зависимость между осветлённой жидкостью и ретентатом.
- 03Фракционирование с применением мембран UF
Подберите мембраны с учетом размеров целевой молекулы и макромолекулярных примесей.
- 04Очистка с применением мембран NF при необходимости
Для определения того, попадут ли целевые компоненты, ионы и прочие примеси в пермеат или ретентат, необходимо провести соответствующие испытания.
- 05концентрация NF / RO
При наличии возможности, обусловленной физическими свойствами среды и стабильностью продукта, следует осуществлять сокращение объема потока или подготовку исходного потока к последующим технологическим ступеням.
- 06Сопряжение с доочисткой и контролем качества
Необходимо объединить процессы, включающие использование ионообменной смолы, хроматографию, кристаллизацию, сушку или стерилизацию, одновременно четко определив ответственность каждой из сторон за проектирование и проверку эффективности таких процессов.
Задачи сегмента с мембранами:Мембранная установка может выполнять только те функции физического разделения, которые были проверены и подтверждены экспериментально. Для определения того, где будет находиться целевой компонент — в пермеате или ретентате, требуется провести тестирование исходного потока; кроме того, необходимо установить, требуется ли использование нескольких мембранных стадий, а также возможность их сочетания с традиционными методами очистки.
КРИТЕРИИ КАЧЕСТВА И ПРОВЕРКИ
Перед выбором оборудования необходимо пройти четыре этапа проверки качества и определения ответственности
Биофармацевтические и другие ценные технологические растворы нельзя оценивать только по удельному потоку. Методы анализа, назначение потоков, микробиологические границы и система очистки должны рассматриваться в единой программе испытаний.
Технические характеристики продукта и аналитические методы должны быть реализуемыми
Необходимо определить аналитические методы для целевых компонентов, критических примесей и каждого потока, чтобы можно было оценить эффективность разделения, а не ограничиваться лишь параметрами оборудования
Назначение целевого продукта и примесей должно быть обоснованным
Для выявления потоков, обогащенных целевым компонентом, потоков примесей и потоков, получаемых в результате извлечения, следует использовать данные испытаний и материальный баланс; нельзя определять выход продукта исключительно на основе названия мембраны
Установлены границы микробиологического воздействия и качества продукта
Контроль микробных клеток, уровень микроорганизмов, концентрация эндотоксинов, а также операции стерилизации на последующих технологических ступенях относятся к разным областям ответственности и требуют соответствующих методов тестирования, верификации и определения ответственных сторон
Проводится анализ материалов и системы очистки
Необходимо подтвердить материалы, контактирующие с продуктом, условия работы CIP/SIP, процедуры смены партий, записи для отслеживаемости, а также параметры качества на последующих технологических ступенях
Назначение потока определяется на основе результатов анализов и материального баланса
Пермеат, ретентат и боковые потоки, используемые для очистки, не считаются ни продуктом, ни отходами. Для каждого такого потока необходимо определить его состав, место назначения и ответственные звенья обработки.
Этот поток может быть как пермеатом, так и ретентатом; необходимо уточнить содержание целевого компонента, наличие примесей и условия его последующей обработки.
Следует оценить возможность извлечения компонентов, возврата их в процесс, дальнейшей обработки или способов утилизации, вместо того чтобы автоматически считать ретентат отходом.
Эти потоки необходимо включить в полный материальный баланс и план смены партий с учетом требований к извлечению компонентов, сбросу отходов и предотвращению перекрестного загрязнения.
ЛАБОРАТОРНЫЕ И ПИЛОТНЫЕ ИСПЫТАНИЯ
Начинать следует с применения аналитических методов, а результаты анализа преобразовывать в технические параметры для проектирования.
Пилотные испытания позволяют оценить мембраны и определить взаимосвязи между составляющими компонентами. Непрерывные пилотные испытания направлены на анализ изменчивости при производстве партий, явлений мембранного загрязнения, процедур восстановления характеристик после мойки, соблюдения материального баланса, а также характеристик последующих технологических ступеней. Эти два этапа не являются взаимозаменяемыми.
- 01Проведение обзора имеющейся информации.
Следует рассмотреть источник исходного потока, целевые компоненты, методы анализа, действующую технологическую схему, требования к качеству и условия взятия проб.
- 02Анализ проб и подтверждение методов анализа.
Необходимо определить методы тестирования, способы взятия проб и логику принятия решений, позволяющие сравнивать различные варианты потоков.
- 03Оценка мембран и материалов.
Следует сравнивать потенциальные материалы мембран, классы разделения, взаимосвязи между потоками и начальное поведение при мембранном загрязнении.
- 04Материальный баланс в лабораторных условиях
Необходимо фиксировать места назначения и изменения качества целевых компонентов, критических примесей, потоков для промывки и боковых потоков ретентата.
- 05Пилотные испытания в непрерывном режиме и восстановление характеристик после мойки
Оцените допустимый диапазон рабочих условий, различия между партиями, тенденции загрязнения мембран, восстановление характеристик после CIP и стабильность сопряжения с последующими ступенями.
- 06Рекомендации по инженерному масштабированию
Сформируйте исходные данные для производительности мембранной ступени, управления процессом, материального баланса, CIP и условий сопряжения.
Результаты анализа и материальный баланс для целевых компонентов, критических примесей и каждого бокового потока.
Утверждённые диапазоны для рассматриваемых мембран, параметров температуры, давления, концентрации, а также параметров управления процессом.
Тенденции развития мембранного загрязнения, этапы CIP, характер извлечения компонента и условия, требующие внимания при смене партий продукции.
Рекомендации относительно производительности секций мембран, оборудования и систем управления, материалов, необходимых средств и связей с последующими технологическими ступенями.
ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ ДЛЯ ПРОЕКТИРОВАНИЯ
При первоначальной оценке необходимо учитывать характеристики продукта, исходного потока, требования к качеству и условия технологического процесса.
Чем ближе данные к реальным условиям производства, тем проще определить целесообразность проведения испытаний, необходимый перечень анализов и секцию мембран, наиболее подходящую для выполнения задач.
- Источник исходного потока и место его включения в технологическую схему.
- Участок ферментации, извлечения, реакции, промывки или существующий участок переработки, работающий в режиме пакетной или непрерывной продукции.
- Целевая молекула и метод анализа
- Целевой компонент, его молекулярная масса или распределение, концентрация, а также доступные в настоящее время методы анализа.
- Характеристики примесей и компоненты биологического происхождения.
- Микробные клетки, частицы, белки, полисахариды, коллоиды, агрегаты, соли, пигменты и остатки продукта процесса.
- Физические свойства и диапазон стабильности.
- pH, температура, вязкость, содержание твердых веществ, осмотическое давление, растворители или добавки, а также условия чувствительности целевого компонента.
- Производительность и темп возврата.
- Часовой расход, объем и цикл партии, пиковые колебания, время переходной мойки и доступное время работы.
- Действующая технологическая схема и последующие технологические ступени.
- Требования к исходному потоку для процессов центрифугирования, фильтрации, использования ионообменной смолы, хроматографии, выпаривания, кристаллизации, сушки или стерилизации.
- Качество, материалы и CIP/SIP.
- Технические характеристики продукта, соответствующие показатели качества, материалы, соприкасающиеся с раствором, средства очистки, температура очистки и ответственность за верификацию.
- Образцы и дополнительные материалы.
- Объём имеющихся образцов, условия хранения и транспортировки, SDS, аналитические отчёты, схемы технологических процессов и существующие записи испытаний.
Границы распространения данных:Исторические показатели производительности установки, результаты отдельных тестов и гарантии для новых проектов относятся к разным категориям доказательств. Параметры новых проектов требуют отдельной проверки с помощью анализа проб, технического соглашения и определения границ ответственности.
ОБЕЗЛИЧЕННЫЕ ПРОЕКТНЫЕ ДАННЫЕ
Данные по трём секциям мембран для ценных технологических потоков.
Для фиксации опыта работы по технологической схеме публикуются только обезличенные показатели производительности, тип исходного потока и соответствующие секции мембран. Информация о заказчике, годе реализации, результатах контроля качества и обязательствах по новым проектам не разглашается.
Поток после ферментации и извлечения нуклеотидов.
Проектный пример включает ступени трубчатой UF и NF. Конкретное распределение компонентов и рабочие условия не являются проектными значениями для нового объекта.
ABA — ферментационный раствор
В отчете по проекту указаны секции технологической схемы, использующие трубчатые мембраны моделей MF, UF и RO. Условия работы каждой из этих мембран определяются исходным исходным потоком и поставленными целями проекта.
Технологический поток с использованием железа и декстрана
В отчете по проекту приведены секции, посвященные очистке и концентрации с использованием мембраны модели NF. Информация о качестве продукта, выходе продукта и нормативных требованиях на этой странице не представлена.
ГРАНИЦЫ ОТВЕТСТВЕННОСТИ
Отделите возможности мембранной ступени от ответственности за качество продукта
Plum может обеспечить испытания и инженерную поддержку мембранной ступени. Участники проекта совместно определяют полный производственный процесс, порядок выпуска продукта и систему нормативного соответствия.
Возможности PLUM
- Анализ данных об исходном потоке и предварительная оценка возможных вариантов технологической схемы
- Оценка материала мембраны, класса разделения и конфигурации модулей
- Испытания реального образца, пилотные испытания и материальный баланс
- Интегрированный проектировочный подход к элементам мембранной установки, CIP, приборному оборудованию, системам управления и сопутствующим технологическим компонентам
- Пусконаладка, инженерное масштабирование, а также поддержка при работе предшествующих и последующих технологических ступеней
Подтверждение осуществляется отдельно для каждого проекта.
- Предшествующие технологические ступени включают ферментацию, извлечение, реакцию, формулирование и химические системы.
- методы анализа, технические характеристики продукта, показатели качества и процедуры возврата готовой продукции
- Ионообменная смола, процессы хроматографии, кристаллизации, сушки и прочие операции по очистке
- Уровень микробной нагрузки, концентрация эндотоксинов, процессы стерилизации и системы их верификации
- Системы GMP, регистрационная документация, инженерные ресурсы и окончательное распределение ответственности
СВЯЗАННЫЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СХЕМЫ
Продолжить анализ параметров исходного потока и условий верификации
Обзор бизнес-аспектов проектаМембранное разделение технологических жидкостей
Фракционирование и очисткаСелективная нанофильтрация и фракционирование
Возможности проведения проверок эффективностиИспытания реального образца и пилотные испытания
ИНЖЕНЕРНЫЕ ВОПРОСЫ И ОТВЕТЫ
Вопросы и ответы по мембранному разделению биофармацевтических и ценных технологических растворов
Чем эта страница отличается от страницы, посвящённой осветлению ферментационного бульона с использованием трубчатой мембраны?
Страница ферментационных растворов посвящена предварительному удалению микробных клеток, твердых частиц и коллоидов. Эта страница дополнительно рассматривает фракционирование, очистку, концентрирование, методы анализа качества, назначение потоков и сопряжение с последующей доочисткой ценных технологических растворов.
Можно ли осуществлять выбор мембраны непосредственно на основе целевого молекулярного веса?
Нет. Важными факторами являются молекулярная форма, агрегация, профиль примесей, концентрация, pH, температура, вязкость, растворитель, взаимодействие с материалом мембраны, а также методы анализа; для определения оптимального варианта требуется оценка с реальными образцами.
Находится ли целевой продукт всегда в пермеате мембраны?
Это не всегда так. Целевой компонент может находиться в пермеате, ретентате или в потоке, получаемом на последующих технологических ступенях. Для определения характеристик каждого потока необходимы результаты аналитических исследований и материальный баланс.
Обеспечивает ли контроль мембраной микробных клеток подтверждение стерильности?
Нет. Контроль микробных клеток или микроорганизмов является частью процесса разделения, осуществляемого с использованием определённых аналитических методов и условий проекта. Система контроля качества проекта должна отдельно определять и проверять уровень биобураджа, концентрацию эндотоксинов и эффективность стерильной обработки.
Может ли мембранная система заменить ионообменную смолу или хроматографию?
Это нельзя утверждать без дополнительных исследований. Мембраны способны обеспечивать осветление, фракционирование, контроль примесей и концентрирование, а также могут использоваться совместно с ионообменной смолой, хроматографией, методами кристаллизации и сушки. Необходимо провести испытания реального образца и определить цели производства, чтобы оценить возможность сокращения или корректировки существующих технологических операций.
Почему именно потоки в биофармацевтических процессах требуют проведения испытаний реального образца и пилотных испытаний?
Целевые молекулы, примеси и методы контроля качества в значительной степени зависят от состава исходного потока. Лабораторные тесты позволяют оценить подбор мембран и распределение компонента по потокам; непрерывные пилотные испытания помогают выявить мембранное загрязнение, эффективность восстановления характеристик после мойки, изменчивость партий продукции, соблюдение материального баланса и корректность технологических взаимосвязей.
Могут ли указанные на этой странице значения производительности служить гарантиями для нового проекта?
Нет. Известные значения производительности для 10 m³/d, 300 m³/d и 50 m³/d относятся исключительно к трем открытым обезличенным данным о реализованном проекте. Для нового проекта необходимо провести новую оценку и подтверждение параметров выбора мембран, производительности системы, качества продукта и условий эксплуатации в соответствующих технических документах.
Какая информация необходима для первоначальной оценки?
Указать источник исходного потока и место его подачи в технологической схеме, целевую молекулу и методы анализа, характеристики примесей, pH, температуру, вязкость, содержание твердых частиц, растворитель или добавки, условия удельного потока и объема партий, действующую схему обработки, требования к последующим технологическим ступеням, допустимые показатели качества, условия CIP/SIP, SDS, а также объем имеющихся образцов.
ЗАПРОС ИСПЫТАНИЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО РАСТВОРА
Передайте состав потока и требования к качествуЗапросить испытания и пилотную проверку
Необходимо предоставить максимально полную информацию о целевом молекуле, методах анализа, профиле примесей, физических свойствах, условиях работы в пакетном и поточном режимах, действующей технологии, требованиях к последующим технологическим ступеням, критериях качества, условиях очистки мембраны, а также объеме имеющихся образцов. Plum проведет анализ этой информации перед тем, как определить объем сравнительных испытаний мембран и сферу проверки.
Предоставленная информация используется только для предварительной оценки технологической схемы. Она не является обязательством по срокам испытаний, качеству или выходу продукта, стерильности, соответствию нормативным требованиям, инженерным показателям или объему поставки.